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脑膜瘤的伽玛刀治疗
发布时间:2007-11-11 来源: www.gammadao.com
医院地点:北京市西城区新外大街16号 邮编100088
咨询范围:肿瘤放疗以及三叉神经痛的伽玛刀治疗!
咨询电话:13601303601 胡主任
咨询时间 8:00-22:00

脑膜瘤的伽玛刀治疗

     截止到2001年12月,全世界156台Leksell伽玛刀已为180222例患者进行了治疗。其中脑膜瘤病例为22529例,占伽玛刀治疗的良性脑肿瘤的34.8%,居伽玛刀治疗的良性脑肿瘤的首位,在伽玛刀治疗的单病种中居脑转移瘤、脑动静脉血管畸形之后的第三位。由此可见,立体定向伽玛刀治疗在脑膜瘤的治疗中具有相当重要的地位。

 

1.      伽玛刀治疗脑膜瘤的理由下列因素决定了立体定向放射外科(伽玛刀)适用于脑膜瘤的治疗。

      首先,脑膜瘤大多生物学行为良性。有包膜,边界清晰,一般不浸润性地生长进入周围正常脑组织。CT或MR的增强影像可以清楚地显现小的脑膜瘤,且影像改变有一定的特异性,尤其是未行手术切除的脑膜瘤。伽玛刀治疗时通过准确地辨别瘤体界限,剂量计划可以完整覆盖肿瘤组织。而且,肿瘤附着的硬脑膜、蛛网膜和供应血管等也均可包括在治疗范围内。

      第二,脑膜瘤生长缓慢。脑膜瘤一般血供丰富,较高的放射剂量照射后产生迟发性血管闭塞,造成脑膜瘤内缺血坏死。按照放射生物学分类,脑膜瘤作为良性脑瘤,属晚反应组织,而其周围脑组织也属晚反应组织。因此,放射生物学效应所致的瘤细胞损伤和脑膜瘤供应血管闭塞等作用将得以充分表现。

       第三,放射外科虽然与外放射治疗一样,均使用放射线治疗,但因伽玛刀为局部聚焦照射,治疗后出现继发其他脑肿瘤的机会较外放疗少。此外,鞍区脑膜瘤伽玛刀治疗后出现继发性垂体功能减退的机率也较外放疗低。

       第四,尽管放射外科属高剂量辐射,但因瘤周正常结构的受照剂量随距离的增大呈梯度锐减,伽玛刀治疗后肿瘤邻近的颅神经功能麻痹发生率仍较低,提示放射外科治疗在保护颅神经功能方面的安全性。

       最后,伽玛刀的治疗时间较普通放疗大大缩短,且避免了手术麻醉、出血或感染等的风险,患者容易接受。

 

2.      伽玛刀治疗脑膜瘤的适应证 综合文献[1,6],伽玛刀治疗脑膜瘤的适应证包括:①生长在颅底或脑内深部的脑膜瘤;②肿瘤平均直径小于30mm,随着北京二炮总医院胡泽勇主任发明的剂量分割疗法的成熟,很多大型肿瘤亦可得到治疗;③肿瘤边缘距离视神经、视交叉和视束须大于5mm;④多发性脑膜瘤、手术后残留或复发的脑膜瘤。⑤高龄(>70岁)患者,且影像资料证实肿瘤持续生长者。⑥患有心肺肾、血液系统疾病或糖尿病等,有手术禁忌或不能耐受手术的患者。

 

3.      伽玛刀治疗的剂量选择  直至1989年才有大组的关于伽玛刀治疗脑膜瘤的详细报道。早期,伽玛刀治疗脑膜瘤的边缘剂量大多选择在15~18Gy,甚至高达32Gy[2]

     Ganz(1993)提出,伽玛刀治疗脑膜瘤边缘剂量应不低于12 ~15 Gy,并认为剂量越高,则治疗效果更好。但Ganz(1995)在比较不同边缘剂量的两组病例的疗效后,强调边缘剂量不应小于12 Gy。1997年,Ganz 经过随访高边缘剂量治疗脑膜瘤出现的并发症后得出结论:边缘剂量最好不大于15Gy,并且绝对不要超过18 Gy[4]

      Pan等(1998)总结80例治疗结果后认为,边缘剂量的选择与肿瘤受照体积相关:对于小体积的脑膜瘤(≤5ml)应采用15~16Gy;较大体积的脑膜瘤(≥10ml)应采用12~14Gy。对于5ml以上的脑膜瘤,17Gy以上的边缘剂量易引起明显的并发症[5]。在使用高边缘剂量的病例组中,Stafford (2001)将边缘剂量的选择与肿瘤体积相联系,肿瘤体积按<4.2cm3,4.2~14.1cm3,和 >14.1cm3分为三组,边缘剂量分别对应为20Gy,18Gy和16Gy,统计学分析显示,过高的边缘剂量与脑膜瘤的生长控制率间差异无统计学意义[2]

      王滨江等(1996)报告对38例术后残留或复发的脑膜瘤进行伽玛刀治疗。平均边缘剂量为12.6Gy (10~20Gy)。平均随访20个月,14例肿瘤缩小,其中5例边缘剂量为12Gy,9例大于12Gy。 边缘剂量大于或等于12Gy,对肿瘤生长有良好控制作用[6]

     低剂量照射也有获得良好疗效的报道。Nakaya等 (1999)报告伽玛刀治疗11例病灶邻近视交叉或压迫脑干的脑膜瘤,边缘剂量小于10Gy,患者平均随访35.7个月,未见复发增大[7]。然而,Shin (2001)报道伽玛刀治疗40例海绵窦脑膜瘤,22例边缘剂量大于14Gy,平均随访37个月,复发率为0%。15例边缘剂量10~12Gy,复发率高达20%~100%[12]

目前,伽玛刀治疗脑膜瘤的边缘剂量多建议选择12~15Gy。

 

4.      肿瘤控制率    伽玛刀治疗后通过定期影像随访评价肿瘤体积变化的控制情况。肿瘤缩小或控制生长均是脑膜瘤伽玛刀治疗后有效的标志,并可由此得出治疗组肿瘤的控制率。

    Stafford 报道伽玛刀治疗后5年肿瘤控制率达89%,其中56%的脑膜瘤治疗后缩小。肿瘤控制率与肿瘤的组织学表现显著相关(P<0.0001)。良性脑膜瘤的5年肿瘤控制率达93%,而不典型脑膜瘤仅为68%,恶性脑膜瘤则为0%[2]

       Pendl报道197例颅底脑膜瘤,伽玛刀治疗后平均随访55个月,51%肿瘤缩小,控制生长47%,仅2%瘤体增大[8]。Roche等报道伽玛刀治疗80例海绵窦脑膜瘤,平均随访30.5月,65%的随访病例肿瘤治疗后瘤体大小不变,32%治疗后瘤体缩小,3%治疗后瘤体增大[9]。Prasad(1999)总结文献中637例脑膜瘤的治疗效果,平均肿瘤控制率93%,肿瘤复发率0% ~11%(平均6.0%)[10]。Nicolta等(2001)对62例后颅凹脑膜瘤治疗后平均随访28.7个月,55%瘤体缩小,40%瘤体生长控制,5%增大[11]

Shin对伽玛刀治疗40例海绵窦脑膜瘤的研究显示:治疗后脑膜瘤复发与恶性脑膜瘤、或仅对瘤体进行部分性治疗、或瘤体向鞍上生长以及肿瘤向海绵窦外多方向生长等因素有关[12]

 

5.      临床症状改善    伽玛刀治疗后,脑膜瘤患者的神经损害症状多维持治疗前水平或略有好转。

Stafford 报道190例脑膜瘤治疗后8%症状改善,73%保持不变,15%症状加重,另有4%随访中死亡[2]。Pendl报道164例患者中,35%临床症状改善,61%症状稳定,4%症状加重[8]。Kondziolka等报道203例矢状窦旁脑膜瘤,治疗后平均随访3.5年,84%的神经功能状态保持术前水平或好转,16%出现暂时的、伴有症状的脑水肿。其中33例随访一年以上的在职患者中,30例(91%)仍在工作。110例患者中有9%出现神经功能障碍加重[13]。Roche报道伽玛刀治疗80例海绵窦脑膜瘤,无新增的动眼神经损害。54例原有动眼神经麻痹者,15例改善,8例消失,1例加重。13例原有三叉神经痛者,1例加重,5例维持不变,4例改善,3例消失[9]

 

6.      影像变化  术后影像变化一般分为:肿瘤体积治疗前后大小相仿、缩小、增大,伴或不伴瘤体中心强化减低等几种。一般治疗后6个月影像随访仅见瘤体生长控制,随访5~18个月以上,部分病例CT影像上可出现瘤体中心强化不均或强化减弱,MR影像上瘤体中央T1加权呈低信号,T2加权呈高信号。瘤体边缘仍存在强化。

        Lunsford等[14]将瘤体中心不强化或强化减低称为“黑洞”(Black hole)现象,认为这是治疗有效的信号,多数会继而出现迟发的瘤体缩小。产生“黑洞”变化的原因,与伽玛刀直接导致组织坏死、细胞凋亡和血管闭塞有关。在原来肿瘤部位会再出现“白矮星”(White dwarfs)现象,指肿瘤中心强化减弱、缩小后,在原来肿瘤部位出现复强化。这是因为瘤体内纤维化改变所致。随访影像中瘤体强化减弱后的复强化,如果不伴瘤体积增大,不应被认为是肿瘤复发的信号。

     Schelemmer等[20]尝试通过放射外科治疗后脑膜瘤病例进行质子波谱磁共振检查,观察病灶内的代谢变化。并帮助鉴别肿瘤组织。

 

7.      病理改变  良恶性脑膜瘤伽玛刀治疗后的病理变化是不同的。伽玛刀治疗后不同时期的病理表现也存在差异。我院曾对7例伽玛刀治疗后再次手术切除的病理标本进行分析[15]。其中伽玛刀治疗后5个月的脑膜瘤病理显示细胞肿胀,细胞核多形性,血管壁增厚、血管壁内膜皱缩。治疗后一年的病理显示,肿瘤中心凝固性坏死,细胞溶解,肿瘤边缘部分瘤细胞结构仍然存在。同时可见血管壁纤维化,伴部分血管内血栓形成。治疗后两年的病理显示,坏死区域扩大,瘤体内血管闭塞,血管壁玻璃样变性伴血管内栓塞。伽玛刀治疗后脑膜瘤免疫组织学研究显示:PCNA指标15% ~ 70%(平均47.1%)。恶性脑膜瘤的PCNA指标高达70%。提示部分肿瘤细胞仍具有较高的增值能力。

Kawashima的研究也发现[16],虽然治疗后病理显示瘤内坏死和血管闭塞,不典型脑膜瘤的细胞残留较多。良性脑膜瘤细胞内野生型P53增高,bcl-2表达减低,MIB-1 L减低。而不典型脑膜瘤虽然MIB-1 L也减低,但突变型P53和bcl-2表达均不变。

 

8.      PET变化  PET检查可以观察到脑膜瘤内血供,糖代谢和氨基酸代谢变化。台湾阳明大学许恒宾等对6例脑膜瘤在伽玛刀治疗后每6~12个月进行PET和MR随访。发现脑膜瘤体积< 5 ml的病例,伽玛刀治疗边缘剂量大于17Gy,治疗后6个月出现副反应的病例,MR上肿瘤肿胀起初渐达最高峰继而则缩小,PET影像病灶区浓集信号起初减低继而则趋稳定。对于瘤体积>10ml,治疗后6个月也出现副反应的病例,MR上肿瘤区域增强范围体积逐渐增大,继而则有所缩小,但随访影像中异常增强区域始终大于治疗前体积。PET上病灶区浓集信号较治疗前增强,以后缓慢下降至稳定。

 

9.      多发脑膜瘤 伽玛刀治疗剂量计划系统(GammaPlan)的发展,使多发病灶的一次性治疗成为可能。该计划系统可以在对颅内多发病灶一次性治疗时准确计算出正常组织的受照剂量,为安全治疗提供可能。强调对多发病灶的一次性治疗,目的是减轻患者的痛苦,降低治疗费用。而且通过恰当的剂量计划,准确地表达剂量分布情况,可以减少因辐射剂量过大造成的放射性脑损伤等并发症,获得满意的治疗效果。

但是,伴有下列情况的多发行病灶,是否采取一次性治疗的方法,应慎重考虑。当病灶恰好分布于脑干两侧,如果同时治疗,脑干位于一次性治疗计划中的高剂量区,危险较大,故建议分期治疗。患者脑内不同病理性质的多发肿瘤,例如海绵窦脑膜瘤合并垂体瘤,由于病灶各自所需的治疗剂量相差悬殊,也应分期进行伽玛刀治疗。

 

10.  恶性脑膜瘤  Stafford根据病例随访[2],发现不典型性脑膜瘤或恶性脑膜瘤,即使运用高剂量伽玛刀治疗,5年生存率分别仅为76%或0%,5年肿瘤生长控制率分别为68%或0%。认为即使联合手术、外放射治疗和伽玛刀治疗,恶性脑膜瘤治疗后的复发率相对良性脑膜瘤明显增高,治疗后5年生存率极低。有关伽玛刀治疗后的病理变化和免疫组织学研究也证明了这一点[15-16]。Ojemann对22例恶性脑膜瘤行伽玛刀治疗,5年生存率为40%。根据统计分析,发现体积小于8cm3的恶性脑膜瘤,患者同时又较年轻,伽玛刀治疗预后相对较好[18]

 

11.  分期治疗  对于体积较大又无法接受手术治疗的脑膜瘤,有建议可以选择分期治疗。Iwai报道对7例体积较大的岩斜脑膜瘤和海绵窦脑膜瘤进行分次伽玛刀治疗。病灶体积平均53.5cm3,治疗靶区体积平均18.6cm3。两次治疗间隔6个月,边缘剂量平均9Gy。平均随访39个月,6例肿瘤生长控制[17]。Pendl对12例大体积脑膜瘤分期治疗,瘤体体积19 ~ 90cm3,边缘剂量10 ~ 25Gy,两次治疗间隔1~8个月,随访5~89个月,疗效良好[19]。对于较大体积的脑膜瘤,分期伽玛刀治疗可以减低副反应的发生比率,提高肿瘤的控制率。

 

12.  并发症

12.1       早期症状 伽玛刀治疗后24~48小时内,尤其是鞍区、岩斜或桥小脑角肿瘤患者可出现短暂的头痛、恶心或呕吐。出现症状的原因与四脑室底部呕吐中枢受射线刺激引起的急性反应,使用镇吐、激素等对症治疗即可缓解[6]。治疗前存在头痛、癫痫等症状者,仍需对症抗癫痫治疗。

12.2       颅神经功能障碍 Stafford报告[2]24例(13%)的患者出现与治疗有关的并发症。其中15例(8%)出现颅神经麻痹,包括视神经、动眼神经、三叉神经、外展神经、面神经及听神经损害。无后组颅神经损害。出现颅神经损害的时间为治疗后1~98个月(平均6个月)。至报告时,2例加重,8例维持不变,4例明显好转。统计分析未发现肿瘤体积、边缘剂量、既往放疗史等与放射损伤并发症有关。Morita建议[21]视神经的受照剂量应小于10Gy,三叉神经半月神经节受照剂量应小于19Gy。海绵窦外侧壁受照剂量应低于20Gy。由于肿瘤长期侵蚀或压迫颅神经,会降低神经组织对放射线的耐受性,而且肿瘤压迫本身可以造成神经变性。因此,制定治疗计划时应综合进行考虑。

12.3       脑水肿 脑膜瘤伽玛刀治疗后最常见的并发症是脑水肿。影响瘤周水肿加重的因素包括:治疗前瘤周水肿情况、治疗边缘剂量、肿瘤体积、部位等。Ganz等 [4]认为幕上脑膜瘤邻近皮层静脉,缺乏侧枝循环。当伽玛刀治疗影响深静脉的引流时,将造成或加剧瘤周水肿。

12.4       颈内动脉损伤 Stafford[2]报告2例海绵窦脑膜瘤治疗后出现颈内动脉损伤引起缺血症状。Kondziolka在文章后的评论中否认伽玛刀会造成颈内动脉的迟发损伤,认为如此罕见的并发症可能与肿瘤长期压迫颈内动脉有关。

 

13.  结语 手术切除肿瘤仍然是脑膜瘤的首选治疗方法。对于凸面脑膜瘤,如果没有手术禁忌证,即使病灶较小,仍建议手术切除。对于深部、多发或颅底脑膜瘤,尤其是海绵窦、脑干腹侧、岩斜等处的脑膜瘤,如果肿瘤体积在一定范围内,首选伽玛刀可以有效控制肿瘤,避免手术对颅神经的损伤。伽玛刀治疗是手术后残留以及复发脑膜瘤的重要治疗手段。

 

参考文献(略)



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